新型二硫代氨基甲酸鹽衍生物的制備與抗腫瘤活性研究.pdf

1、銅作為許多銅依賴蛋白、酶的結構和催化輔因子的必需組成元素，參與機體的多種生命活動。研究發(fā)現(xiàn)，多種癌癥患者體內腫瘤組織和血清中的銅離子水平顯著高于正常組織，而銅離子水平的上升能促進腫瘤的發(fā)生和生長、血管生成、腫瘤的轉移和復發(fā)。這些內源性的銅元素可以被用于合成致死策略——與特定銅螯合劑形成銅絡合物，選擇性殺傷腫瘤細胞。
　　二硫代氨基甲酸鹽衍生物可與銅離子絡合形成復合物，具有抗細菌、抗病毒和抗腫瘤等生物活性。多項研究已報道二硫代氨基甲

2、酸鹽衍生物吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)和雙硫侖(DSF)能夠有效降低體內銅水平，抑制蛋白酶體活性和誘導腫瘤凋亡。
　　本文以胺類化合物為原料，在堿性條件下與二硫化碳反應合成一系列二硫代氨基甲酸鹽衍生物，包括二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)、N-羥乙基-N-異丙基二硫代氨基甲酸鈉(HE-Pr-DTC)、吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)、N-甲基-N-芐基二硫代氨基甲酸鈉(MBDTC)和哌嗪基二硫代氨基甲酸鈉(Ppz-DTC

3、)。MTT實驗結果表明，前四種化合物對多種腫瘤細胞系(BCap-37、A549、Hela)和正常細胞(HFL-1)均具有一定的細胞毒性。而Ppz-DTC對實驗的腫瘤細胞及正常細胞均沒有毒性。人乳腺癌BCap-37移植瘤裸鼠模型抑瘤實驗表明合成的DTCs是一種具有良好的抗癌活性的小分子藥物，其抑瘤率分別為39.3％、54.1％、25.1％、40.5％和43.8％。此外，通過構建兩種小鼠乳腺癌4T1腫瘤轉移模型，發(fā)現(xiàn)合成的DTCs能夠抑制腫

4、瘤生長和轉移，且能有效延長小鼠生存時間。最后，本文還對合成的DTCs抗腫瘤機理進行了初步研究，測定了它們的體外銅絡合常數(shù)，發(fā)現(xiàn)其能與銅絡合形成穩(wěn)定的復合物。小鼠體內降低銅含量實驗結果表明DTCs在6h時能顯著降低小鼠體內的血銅含量。此外，Cu2+的存在大大增強了DTCs的細胞毒性。
　　本文設計合成的二硫代氨基甲酸鹽衍生物具有一定的抑制腫瘤生長和轉移的能力，其抗腫瘤機理可能是二硫代氨基甲酸鹽衍生物與銅絡合，降低體內銅水平，形成具有