4-氟苯基-1,5-苯并硫氮雜卓類化合物的合成、結(jié)構(gòu)和抑真菌活性研究.pdf

1、1，5-苯并硫氮雜卓是一類很重要的雜環(huán)化合物，具有很強(qiáng)生物活性和藥用價(jià)值，有些雜卓衍生物已經(jīng)成為治療心血管疾病的藥物而用于臨床。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)1，5-苯并硫氮雜卓衍生物具有抗癌、抗?jié)?、抗痙攣以及影響血液循環(huán)等作用。同時(shí)，其抗菌和殺菌活性也引起了人們重視與關(guān)注。
　　本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，2位為乙酯基取代的4-苯基-1，5-苯并硫氮雜卓和4位為一氟苯基2-甲酯基/乙酯基取代的1，5-苯并硫氮雜卓對(duì)新生隱球菌有很強(qiáng)的抑

2、制作用，這對(duì)于發(fā)現(xiàn)具有新的作用機(jī)制和特殊抗菌功能的雜卓類藥物將具有重要意義。本論文保留以上雜卓2位的結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成了4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的新型含氟苯并硫氮雜卓衍生物，對(duì)其抑真菌活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)4位二氟苯基取代的雜卓普遍具有優(yōu)良的抑菌活性，且七元雜環(huán)4位苯環(huán)上F原子數(shù)量、位置及結(jié)構(gòu)的改變對(duì)新生隱球菌活性影響不大。另一方面，本論文對(duì)其中具有較強(qiáng)抑菌作用的化合物進(jìn)行了初步構(gòu)效關(guān)系研究，通過去掉七元雜環(huán)2位

3、上的酯基、對(duì)雜環(huán)上碳氮雙鍵結(jié)構(gòu)單元的還原及替換七元雜環(huán)上的S原子等方式合成4個(gè)系列、21個(gè)1，5-苯并雜卓衍生物，通過對(duì)其進(jìn)行抑新生隱球菌活性的測試，討論分子結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)單元與其所具有的生物活性之間聯(lián)系。
　　本論文研究內(nèi)容分兩部分:第一部分是合成4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的1，5-苯并硫氮雜卓衍生物，研究其抑菌活性;第二部分是從四個(gè)角度出發(fā)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的活性好的雜卓衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。
　　具體研究工作:

4、r>　　1、以二氟、三氟和三氟甲基取代苯乙酮和乙醛酸、甲醇/乙醇為原料，通過羥醛縮合、酯化反應(yīng)，消除反應(yīng)生成α，β-不飽和酮。再與2-氨基苯硫酚經(jīng)過邁克爾加成，分子內(nèi)脫水反應(yīng)，合成了一系列新型1，5-苯并硫氮雜卓，通過紅外光譜，核磁共振氫譜、碳譜，高分辨質(zhì)譜測試技術(shù)確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證實(shí)了所得化合物與所設(shè)計(jì)化合物結(jié)構(gòu)一致。
　　2、用濾紙片法將目標(biāo)化合物對(duì)新生隱球菌標(biāo)準(zhǔn)株、新生隱球菌臨床株和白色念珠菌進(jìn)行了抑菌

5、活性的測試，測試結(jié)果表明，部分化合物3a～3f對(duì)真菌尤其是新生隱球菌具有較高的敏感性，顯示出較強(qiáng)的抑制作用。進(jìn)而對(duì)具有進(jìn)行濃度梯度測試和最小抑菌和最小殺菌的測試，結(jié)果顯示隨著每片含藥量的減少，其抑菌活性也在減弱。其對(duì)新生隱球菌的MIC80和抗真菌藥氟康唑相近，而其MIC和MFC都遠(yuǎn)低于氟康唑。
　　3、對(duì)真菌具有高度敏感性的化合物3a～3f進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。為此，去掉七元雜環(huán)2位上的酯基、還原雜卓的碳氮雙鍵、替換七元雜環(huán)上的S原子