復方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的研制及藥物動力學研究.pdf

1、目的：①在實驗條件下考察豬傳染性胸膜肺炎放線桿菌對鹽酸頭孢噻呋的耐藥情況，在此基礎上進行鹽酸頭孢噻呋和魚腥草聯(lián)合應用的體外藥效學研究； ②根據(jù)獸醫(yī)臨床聯(lián)合用藥的目的，制備鹽酸頭孢噻呋和魚腥草的復方油性混懸劑； ③利用藥物動力學的方法考察該復方鹽酸頭孢噻呋混懸劑是否具備緩釋長效的特點。 方法：①體外研究部分：利用MIC倍倍遞增法，用鹽酸頭孢噻呋體外誘導敏感豬胸膜肺炎放線桿菌APP-0成為耐藥子代APP-Y100，通

2、過MIC，形態(tài)學，耐藥穩(wěn)定性，生長動力學和體內(nèi)、外藥效學研究觀察生物學特性變化； ②制劑研究部分：采用正交設計法，篩選合適的藥物輔料，以研缽研磨分散法制各混懸劑，然后考察樣品沉降比、含量、外觀性狀、粒徑等各項指標。 ③藥物動力學研究部分：36只SPF大鼠隨機平均分成3組，A組：單劑量注射復方鹽酸頭孢噻呋混懸劑[50mg(kg·b·w)]；B組單劑量注射鹽酸頭孢噻呋混懸劑[50mg/(kg·b·w)]；C組單劑量注射頭孢噻

3、呋鈉粉針[50mg/(kg·b·w)]。采用反相高效液相色譜內(nèi)標法測定血漿藥物濃度，血漿濃度最低檢測限為0.1mg/L，并以DAS2.0藥動學程序和SPSS(11.0)統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析。 結果：①頭孢噻呋對耐藥子代APP-Y100的MIC比APP-0提高了128倍，無藥培養(yǎng)30代后，MIC為APP-0的64倍。在頭孢噻呋的壓力下，APP菌體由球桿狀變?yōu)闂U狀，個體變大。無頭孢噻呋的壓力下，敏感母體和耐藥子代倍增呈現(xiàn)無顯著

4、性差異(P＞0.05)，而有頭孢噻呋環(huán)境下存在顯著性差異(P＜0.05)。體內(nèi)試驗，低、高劑量組APP-0和APP-Y100的小白鼠存活率分別為80％、100％和0％、80％。 ②正交實驗顯示最佳組合為A282C3，測定復方頭孢噻呋混懸劑的沉降體積比為90.4％，制劑重分散性良好，粒徑在2.0～10.0μm占74.5％，相對含量6個月仍維持在98％以上，外觀均無大的變化，并且通針性良好，對高溫、高濕穩(wěn)定，能順利進行肌肉注射；

5、 ③A、B、C組藥時數(shù)據(jù)均符合一級吸收二室模型(權重=1/cc)，主要動力學參數(shù)及擬合方程如下：A組：T1/2Kα為(1.253±0.100)h,T1/2α為(1.532±0.191)h，T1/2β為(15.321±3.755)h，Tpeak為(2.000±0.000)h，Cmax為(35.203±5.732)mg/L，AUC為(229.51±18.278)mg/L·h，Ka為(0.556±0.046)1/h，MRT0→48(h)為

6、(8.049±0.274)h，擬合方程為：C=313.754e-0.458t+4.249e-0.047t-318.003e-0.556t。B組：T1/2Kα為(0.341±0.090)h,T1/2α為(1.734±0.300)h，T1/2β為(10.186±1.842)h，Tpeak為(1.000±0.000)h，Cmax為(43.919±1.51)mg/L，AUC為(188.488±9.611)mg/L·h，Ka為(2.154±0.6

7、73)1/h，MRT0→48(h)為(6.872±0.449)h，擬合方程為：C=52.917e-0.407t+5.651e-0.069t-58.568e-2.154t。C組：T1/2Kα為(0.044±0.012)h,T1/2α為(0.456±0.079)h，T1/2β為(0.983±0.010)h，Tpeak為(0.167±0.000)h，Cmax為(159.091±19.971)mg/L，AUC為(128.554±6.625)mg

8、/L·h，Ka為(16.340±a:3.844)1/h，MRT0→48(h)為(0.911±0.059)h，擬合方程為：C=123.222e-1.550t+5.651e-0.705t-128.873e-16.340t。 結論：①本試驗用MIC倍倍遞增法，在頭孢噻呋壓力下，成功誘導出耐頭孢噻呋的耐藥菌株，其耐藥性通過體內(nèi)外試驗獲得證實。 ②魚腥草油與頭孢噻呋對耐藥的豬胸膜肺炎放線桿菌菌株有協(xié)同作用，對原代菌有相加作用。