異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)合成與活性研究.pdf

1、基因表達(dá)的精確控制是細(xì)胞增殖分化和器官正常生長和發(fā)育的基礎(chǔ)，基因轉(zhuǎn)錄和激活程序依賴于組蛋白乙酰化酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)的協(xié)同作用。當(dāng)HDAC過度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集，就會(huì)導(dǎo)致特定基因的不正常抑制，從而導(dǎo)致癌癥、急性髓性白血病、病毒和感染等的發(fā)生與發(fā)展，研究其抑制劑對上述疾病的治療具有重要意義。 本文在文獻(xiàn)研究和構(gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了陽性對照藥SAHA和三類異羥肟酸類HDAC抑制劑的合成路線，合成了陽性對

2、照藥SAHA和三類異羥肟酸化合物共21個(gè)，用核磁共振氫譜和質(zhì)譜確定了結(jié)構(gòu)。應(yīng)用高效液相色譜方法測定了兩類活性較好的目標(biāo)化合物(Z01-Z11)和陽性對照藥SAHA的純度，表明其含量在90％以上。 對21個(gè)化合物進(jìn)行了初步HDAC抑制活性評價(jià)，并根據(jù)抑制率，應(yīng)用0rigin7.0，計(jì)算其ICso值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物的活性存在量效關(guān)系，隨劑量增加而增加。在iOPM濃度下，有8個(gè)化合物(Z01、Z02、Z04、Z06、Z07、Z0

3、8、Z10和Z11)與陽性對照藥SAHA對HDAC的抑制效果相當(dāng)，但所有化合物的IC50值均高于陽性對照藥SAHA。構(gòu)效關(guān)系分析表明：1)異羥肟酸功能基團(tuán)2位位阻顯著減弱其HDAC抑制活性。2)陽性對照藥SAHA結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)取代和苯胺上的氮取代，使HDAC抑制活性降低。3)在酶結(jié)合區(qū)取代環(huán)烷基如Z06、Z10和Z11，比相應(yīng)的短鏈烴取代如Z04、Z07和Z08的HDAC抑制活性低。所合成的目標(biāo)化合物多為手性化合物，未進(jìn)一步拆分，手性化合