苯甲酰胺類及肉桂酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O計、合成及活性研究.pdf

1、惡性腫瘤已經(jīng)成為繼心腦血管疾病后威脅人類生命健康的第二大殺手,它是由多種因素引起的,主要包括環(huán)境污染、化學污染、電離輻射、微生物及其代謝毒素、遺傳特性、內(nèi)分泌失衡等。由于科技的發(fā)展以及對生態(tài)環(huán)境的破壞,使現(xiàn)在的人們更容易遭到這些致癌物質(zhì)的侵害,癌癥的發(fā)病率逐年提升。正是由于癌癥發(fā)病機制的多樣性以及其容易轉(zhuǎn)移及復發(fā)的特性,使癌癥的治療成為一大難題?，F(xiàn)在對腫瘤的治療以手術、放射、化學、中醫(yī)以及預防為主。本文主要是根據(jù)現(xiàn)階段腫瘤靶點設計合成具

2、有抗腫瘤活性的化合物,進而對其進行活性研究。近年來lIDAC(組蛋白去乙酰化酶)作為一種真核細胞中的金屬蛋白酶,對基因表達和染色質(zhì)的結(jié)構修飾發(fā)揮著重要的作用,腫瘤細胞中HDACS的過度表達,導致組蛋白發(fā)生過度去乙?；?組蛋白與DNA結(jié)合能力增加,核小體結(jié)構變得緊密,一些轉(zhuǎn)錄過程中的調(diào)節(jié)因子無法與DNA結(jié)合,導致轉(zhuǎn)錄受到抑制。抑制HDAC能很好的抑制腫瘤細胞的增殖并促進其凋亡,HDACs已經(jīng)成為抗腫瘤藥物作用的一個新的靶點和熱點。

3、　　隨著計算機的發(fā)展,這一技術開始被用于藥物篩選和設計,提高了藥物設計的合理性,大大提高了藥物合成的效率。本課題主要是進行小分子羥肟酸類化合物的設計合成,在實驗室已有工作的基礎上通過對苯丙酰胺類HDACi的改造研究了它的構效關系;對實驗室已合成的肉桂酰胺類化合物進行生物活性評價,通過計算機輔助藥物設計軟件,對其構效關系進行研究,并借鑒已進入臨床研究的LBH-589的結(jié)構,以L-Trp為原料設計了一系列肉桂酰胺類小分子羥肟酸類HDACi,

4、在L-Trp的氨基N上引入文獻報導中具抗癌活性的丙戊酸和不同結(jié)構性質(zhì)的氨基酸以考查疏水作用,電性效應及立體構造對所合化合物活性所具有的影響。本課題設計合成了1個苯甲胺類,23個肉桂酰胺類的結(jié)構全新的目標化合物,結(jié)構經(jīng)過了ESI-MS,1HNMR的圖譜確證。
　　本課題最后對化合物進行了生物學活性評價,通過比較苯甲酰胺改造物與先導化合物的抑酶活及體外抗腫瘤細胞增殖活性,發(fā)現(xiàn)具有剛性雙鍵結(jié)構的目標化合物生物學活性較差。對于肉桂酰胺類化