免疫性血小板減少癥Treg-Th17免疫失衡及其對骨髓巨核細胞影響的研究.pdf

1、原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是一種器官特異性的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為血小板數(shù)量減少和出血。多種免疫途徑參與血小板的數(shù)量減少，包括自身抗體產生以及外周自身免疫性T細胞對血小板的破壞增多，以及自身抗體和CD8+T細胞對巨核細胞的攻擊導致血小板生成減少。CD4+T細胞輔助B細胞產生血小板自身抗體，并分泌產生多種細胞因子，在ITP發(fā)病中發(fā)揮重要作用。T調節(jié)細胞(Treg)細胞

2、數(shù)量和功能的異常對ITP發(fā)病也有關鍵性作用。近些年的研究發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能的Treg細胞與Th17細胞具有密切的關系，盡管后者與Treg細胞的功能截然相反，在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的致病作用，但兩者具有共同的前體細胞，根據(jù)所處環(huán)境中細胞因子的種類和水平，決定進一步分化的方向。我們長期隨訪觀察了ITP外周血Treg細胞和Th17細胞的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)Treg/Th17細胞比值與ITP病情相關，發(fā)病時比值降低，緩解時比值升高，發(fā)病時Treg的

3、數(shù)量具有預后作用。
　　進一步對Treg細胞的功能研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞的工作模式有兩種:在生理條件下Treg細胞主要依靠細胞間接觸發(fā)揮免疫抑制作用;在炎癥狀態(tài)下通過分泌免疫調節(jié)因子，如IL-10等抑制過激的免疫反應。IL-10是一種重要的抑制性細胞因子，IFN-γ能誘導其分泌，能直接抑制Th1、Th17、以及IFN-γ+IL-17+Th細胞。近年來的研究發(fā)現(xiàn)分泌IL-10的Foxp3+Treg細胞對自身免疫疾病可能具有治療作用。而

4、ITP患者Treg細胞盡管胞內合成大量IL-10，但分泌IL-10相對不足，從而無法抑制過度激活的T效應細胞(T effector cells，Teff)，是Treg細胞功能缺陷的原因之一。而過度激活的Teff細胞也可能參與ITP的發(fā)病，有待進一步的研究證實。
　　巨核細胞是血小板產生的唯一來源，ITP疾病中巨核細胞生成血小板減少加重了ITP患者外周血血小板數(shù)量的減少。大量研究證實ITP患者的血漿、CD8+T細胞都可引起巨核細胞生

5、成減少、成熟障礙、和血小板生成減少。然而CD4+T細胞是否對巨核細胞產生影響，目前沒有報道。而一項小鼠ITP模型的研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細胞造成巨核細胞形態(tài)學改變、誘導血小板生成減少模型時，必須要有CD4+T細胞的參與，由此我們對CD4+T細胞如何幫助CD8+T細胞建立ITP模型發(fā)生興趣，這種作用是通過CD8+T細胞間接實現(xiàn)的？還是CD4+T細胞本身對巨核細胞具有直接的抑制作用？我們分離出ITP患者骨髓干細胞，體外定向培養(yǎng)巨核細胞，從巨核