FK506對(duì)糖尿病大鼠腎組織NF-κB調(diào)節(jié)的影響.pdf

1、背景與目的
　　炎癥是糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)的重要發(fā)病機(jī)制,而NF-κB參與許多炎性細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié),無(wú)疑在DN的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著核心的作用,NF-κB的激活與DN病理生理改變密切相關(guān)。FK506是一種新型鈣調(diào)蛋白磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑,其免疫抑制效能是環(huán)孢素A的10～100倍,目前已被用于多種腎臟疾病(如腎移植術(shù)后、狼瘡性腎炎、難治性腎病綜合征)的治療,具有腎臟保

2、護(hù)作用。有報(bào)道指出FK506發(fā)揮抑制免疫、抗炎活性可能與抑制NF-κB及多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。本研究中,通過(guò)建立鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型,進(jìn)一步使用FK506干預(yù),并對(duì)一般指標(biāo)、腎臟病理及腎組織CaN、NF-κB的表達(dá)進(jìn)行觀察,探討其對(duì)糖尿病腎臟的保護(hù)作用及分子機(jī)制。
　　方法
　　40只大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(C)、模型組(DM)、DM+FK5060.5mg/kg?d給藥組(

3、FK5060.5)及DM+FK5061.0mg/kg?d給藥組(FK5061.0),每組10只。采用STZ腹腔內(nèi)注射制造糖尿病大鼠模型。FK506給藥組按0.5、1.0mg/kg?d灌胃,對(duì)照組和模型組每日給予等量溶媒,共4周。4周后測(cè)定大鼠腎重/體重(relativekidneyweight,RKW)、24h尿白蛋白排泄率(UAER)及觀察腎臟病理改變,應(yīng)用免疫組化法或Westernblot法檢測(cè)腎組織CaN、NF-κBp65及p-p

4、65的表達(dá)。
　　結(jié)果：
　　FK5060.5、1.0組大鼠UAER明顯低于DM組(P<0.05,P<0.01)。FK5061.0組大鼠RKW明顯低于DM組(P<0.05)。FK5060.5、1.0組腎小球容積較DM組均明顯減低(P<0.05)),FK5061.0組腎小管間質(zhì)-損傷指數(shù)也明顯低于DM組(P<0.01)。透射電鏡觀察DM組腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多,足突融合,FK5060.5、1.0組腎臟超微結(jié)構(gòu)改變有不同

5、程度改善。免疫組化顯示:DM組大鼠腎組織NF-κBp-p65蛋白表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.01),而與DM相比,FK5060.5、1.0組腎組織NF-κBp-p65表達(dá)明顯低于DM組(P<0.01)。Westernblot顯示:與對(duì)照組比較,DM組腎組織CaN表達(dá)增加2.38倍,NF-κBp65表達(dá)增加5.33倍,NF-κBp-p65表達(dá)增加7.57倍;給藥4周后,FK5060.5與1.0組分別使CaN表達(dá)下降38.0％與73.2%,