新型鬼臼毒素衍生物處方前及脂質(zhì)體制備的研究.pdf

1、鬼臼毒素及其衍生物是具有顯著生理活性的木脂素類化合物，其生理活性主要表現(xiàn)為抗腫瘤活性和抗病毒活性。在對(duì)鬼臼毒素及其衍生物的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些有效的抗腫瘤藥物，但仍存在耐藥性，水溶性差，嚴(yán)重的骨髓抑制以及口服效果差等缺點(diǎn)。5-氟尿嘧啶是一種重要的水溶性抗代謝類藥物，在臨床上與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果，但也存在生物利用度低，毒副作用大的缺點(diǎn)。為了獲得更加高效低毒的抗腫瘤藥物，我們根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的“拼合原理”合成了一種新型鬼

2、臼毒素衍生物，5-氟尿嘧啶乙酸鬼臼酯(5-Fluorourcial-acetic podophyllic ester，5-FPE)。體外試驗(yàn)顯示5-FPE具有比VP－16更強(qiáng)的抗腫瘤活性，極具開(kāi)發(fā)價(jià)值，因此我們對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。 首先，我們進(jìn)行了5-FPE的處方前的基礎(chǔ)研究。測(cè)定了5-FPE的熔點(diǎn)m．p．=178-180℃；比旋光度[α]<'22><,D>=-58.4°；油水分布系數(shù)1gP=0.51；純度為99.35﹪；在

3、近似溶解度試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在丙酮、乙酸乙酯和乙腈中5-FPE的溶解性較好，其次是甲醇，氯仿和乙醇，在水和丙二醇中不好。建立了5-FPE的HPLC含量測(cè)定的方法和條件為：流動(dòng)相：甲醇：水=58∶42；色譜柱：Kromasil 100A C<,18>(350×4.6mm，5um)；檢測(cè)波長(zhǎng)：271nm；流速：0.8 mL·min<'-1>；柱溫為30℃；進(jìn)樣量為10uL?？疾炝?-FPE在不同條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示在60℃高溫和4500 lx光

4、照條件下5-FPE比較穩(wěn)定，但在75﹪RH、25℃高濕條件下穩(wěn)定性降低：在甲醇(4℃)和氯仿(25℃)中比較穩(wěn)定；在人工胃液和人工腸液中不穩(wěn)定；在不同pH的緩沖溶液中穩(wěn)定性隨pH增加而降低。 接著，我們進(jìn)行了5-FPE的急性毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性的研究。結(jié)果表明5-FPE：的急性毒性明顯小于VP-16和5-FU，但對(duì)小鼠S180肉瘤的生長(zhǎng)抑制作用較前兩種化合物稍有降低。 為了進(jìn)一步改善5-FPE的水溶性和穩(wěn)定性，我們還把5

5、-FPE制成了脂質(zhì)體并對(duì)相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行了研究。采用薄膜一超聲分散法制各5-FPE脂質(zhì)體，以包封率作為考察指標(biāo)，通過(guò)L<,9>(3<'4>)正交試驗(yàn)篩選出制備工藝為：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度50℃，緩沖液的用量為4 mL超聲功率為100﹪，超聲時(shí)間為10 min：制備處方為：5-FPE∶CH=3∶5，SPC∶CH=4∶1，PBS的pH值為7.0，CHCl3的用量為2.0mL。選用高速離心法分離游離藥物和脂質(zhì)體后，在建立的色譜條件下用高效液相色譜法測(cè)定了