EMT和IGF-1R在非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥中的作用.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)碩士學(xué)位論文EMT和IGF1R在非小細(xì)胞肺癌EGFRTKIs獲得性耐藥中的作用TherolesofEMTandIGF一1Rintheacquiredresistanceofnon—smallcelllungcancertoepidermalgrowthfactor。kinaseinhibitorstvroslnenaseInItOrs課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81172225)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)培養(yǎng)

2、類(lèi)型培養(yǎng)層次所在學(xué)院王津京張為民教授腫瘤學(xué)非定向?qū)I(yè)型碩士研究生學(xué)院2012年3月28日廣州中文摘要酸酶基因(PTEN)的缺失、EML4ALK融合基因及細(xì)胞發(fā)生EMT等【9。。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransitions，EMT)是指在多種因素刺激下，細(xì)胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的一種現(xiàn)象，以E。鈣黏蛋白(Ecadherin)、連環(huán)蛋白(catenin)等上皮型標(biāo)志蛋白的減少或缺失以及波形蛋白(vime

3、ntin)、纖維粘連蛋白(fibronectin)等間質(zhì)型標(biāo)志蛋白表達(dá)增多為主要特征。EMT是一種基本的生理病理現(xiàn)象，不僅在多細(xì)胞生物胚胎發(fā)育與器官形成中、慢性炎癥及多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，而且存在于腫瘤的發(fā)展過(guò)程中㈦131，與腫瘤的發(fā)生、腫瘤細(xì)胞的原位侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)11215】。胰島素樣生長(zhǎng)因子I型受體(insulin1ikegrowthfactorIreceptor，IGF1R)是存在于細(xì)胞膜表面的跨膜四

4、倍體，具有酪氨酸激酶活性。IGF1和IGF2與受體IGF1R結(jié)合后可激活受體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，使多種蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活兩條主要的信號(hào)通路：P13KAKT通路和ERK／MAPK通路Il酬，促進(jìn)有絲分裂及細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，IGF一1R在腫瘤組織中具有高表達(dá)，其表達(dá)異常與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)【17J。新近研究顯示，EGFR野生型NSCLC細(xì)胞對(duì)EGFR—TKIs耐藥過(guò)程中伴隨著EMT及IGF一1R蛋白增加n8’191，提示EMT

5、和IGF1R可能與NSCLC對(duì)EGFR—TKIs的獲得性耐藥有關(guān)，但兩者誘導(dǎo)耐藥的細(xì)胞學(xué)機(jī)制尚未闡明。既往基礎(chǔ)研究中，獲得性耐藥過(guò)程中發(fā)生EMT的同時(shí)pAKT表達(dá)增多及p—ERK水平降低，且并不伴有EGFR的激活，表明EMT可能由P13K／AKT介導(dǎo)n8|。也有研究顯示，IGF一1R及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活不僅可介導(dǎo)對(duì)EGFR信號(hào)通路的旁路激活過(guò)程，同時(shí)在許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生EMT的過(guò)程中也起了重要作用瞳o。2引。因此，我們推測(cè)：EMT可

6、能是通過(guò)IGF1R及其下游H3K／AKT激活誘導(dǎo)NSCI。C細(xì)胞對(duì)EGFR—TKIs產(chǎn)生獲得性耐藥。因既往基礎(chǔ)研究中僅觀(guān)察了EGFR野生型的A549細(xì)胞對(duì)EGFR—TKIS獲得性耐藥過(guò)程中EMT的改變，對(duì)EGFR突變型NSCLC細(xì)胞是否如此，以及是否在EGFR野生型細(xì)胞中具有普遍性，尚未見(jiàn)報(bào)道。且既往研究?jī)H限觀(guān)察了EGFR—TKIs獲得性耐藥中IGF1R蛋白的表達(dá)，對(duì)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是否異常尚有待探討。本研究同時(shí)選用EGFR突變型和野生型