Simvastatin對大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾損傷后脊髓小膠質(zhì)細胞反應性及神經(jīng)修復作用的影響.pdf

1、背景及目的：他汀類藥物(Statins)是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA)還原酶抑制劑，為當前臨床應用最廣泛的調(diào)脂藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物通過抑制小GTP結合蛋白Rac、Ras和Rho等發(fā)揮其非降血脂的多效性效應，在腦中風、老年性癡呆、新生動物缺血缺氧性腦損傷和多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要的神經(jīng)保護作用。最近臨床前研究顯示調(diào)控RhoGTP

2、酶(Rac,Rho,Cdc42,Tc10)的作用有可能促進神經(jīng)損傷后功能的恢復。因此提示Statins在神經(jīng)系統(tǒng)另一發(fā)病率很高的疾病—周圍神經(jīng)損傷中有可能通過其非降血脂的多效性效應促進神經(jīng)修復和再生。近年來的研究顯示，周圍神經(jīng)損傷后由受損神經(jīng)元介導的小膠質(zhì)細胞的激活促進損傷運動神經(jīng)元的修復，是神經(jīng)再生過程的重要組成部分。因此本實驗研究的主要目的在于探討周圍神經(jīng)損傷與修復過程中脊髓小膠質(zhì)細胞的反應性，并闡明Simvastatin對坐骨神經(jīng)

3、損傷的修復和再生作用以及可能的作用機制。 實驗材料與方法：實驗選用健康成年雌性Sprague-Dawley大鼠60只為研究對象，隨機分為3組：模型組，Simvastatin干預組和假手術組。建立坐骨神經(jīng)鉗夾損傷模型，給予Simvastatin(20mg/kg/d)灌胃治療，每天一次，連續(xù)灌胃兩周。于術后一個月以內(nèi)進行行為學觀察及趾展功能指數(shù)測定，2w和4w時進行神經(jīng)傳導速度以及復合肌肉動作電位電檢測。4w時甲苯胺藍染色記數(shù)有髓神

4、經(jīng)纖維數(shù)量與髓鞘厚度，電鏡觀察再生神經(jīng)超微結構變化。于術后3d、7d取L5段脊髓，切片進行Nissl染色和OX-42免疫組織化學染色，觀察大鼠坐骨神經(jīng)損傷后相應脊髓節(jié)段中神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的變化。 結果：Simvastatin干預組較模型組足趾展開速度快，尤其是手術后5d和8d，組間差異顯著(P＜0.05)；2wSimvastatin干預組較模型組內(nèi)踝水平CMAP幅度增高(P＜0.05)，4w時Simvastatin干預組內(nèi)踝水

5、平和坐骨切跡水平CMAP幅值均高于模型組高(P＜0.05，P＜0.01)，NCV明顯快于模型組(P＜0.05)；光鏡下觀察，術后4wSimvastatin干預組再生神經(jīng)纖維密度較模型組高，排列較整齊，單位視野下再生有髓神經(jīng)纖維數(shù)量高于模型組(P＜0.01)，髓鞘厚度與模型組相比有所增加(軸突直徑與有髓纖維直徑比降低，P＞0.05)；術后4w的透射電鏡結果顯示，Simvastatin干預組再生神經(jīng)纖維較粗大，Schwann細胞內(nèi)有豐富的細

6、胞器，胞漿、胞核中染色質(zhì)豐富，而模型組Schwann細胞染色質(zhì)不豐富，核不規(guī)則，核膜潰變；神經(jīng)損傷后相應脊髓節(jié)段中Nissl染色顯示，術后7dSimvastatin干預組和模型組腹角運動神經(jīng)元損傷同側(cè)數(shù)量與對側(cè)之比明顯低于假手術組(P＜0.05)，而Simvastatin干預組略高于模型組，但無顯著差異((P＞0.05)；OX-42的免疫組織化學染色顯示，Simvastatin干預組OX-42陽性細胞數(shù)量較模型組與假手術組增多((P＜0

7、.05)、染色強度增強(P＜0.05)，提示Simvastatin可促進神經(jīng)損傷后組織結構和功能的恢復，其作用可能與小膠質(zhì)細胞的激活有關。 結論：一、本實驗通過趾展功能指數(shù)測定，神經(jīng)電生理學檢測和組織形態(tài)學觀察證實，Simvastatin可促進大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾損傷后神經(jīng)的修復和再生。二、大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾損傷后，相應脊髓節(jié)段腹角運動神經(jīng)元數(shù)量減少，腹角和背角小膠質(zhì)細胞反應性增強。三、Simvastatin干預組脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細胞反應