降膽固醇聯(lián)合藥物治療

1、降膽固醇聯(lián)合藥物治療——新進展及國內(nèi)外指南更新,山東省立三院王磌2017-8-20,內(nèi)容,新近研究再次證實膽固醇理論膽固醇法則 LDL-C低一點好一點降到嬰兒水平 強化他汀改為強化降脂，聯(lián)合治療（他汀基石+調(diào)脂藥物依折麥布或PCSK9抑制劑）成為降膽固醇治療的趨勢強調(diào)早期啟動 達標獲益 長期堅持 安全方面的擔心 1.04mmol=40.1mg,新近研究再次證實膽固醇理論,最新公布的IMPROVE-IT數(shù)據(jù)

2、顯示，隨訪6年時 LDL水平極低者的安全性預后與LDL水平較高者相似，且心血管事件發(fā)生率是最低的。 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀可使平均LDL水平降至54mg/dL，并改善近期ACS患者的心血管預后。聯(lián)合治療在帶來更多獲益的同時并沒有增加不良安全事件。在LDL降至30mg/dL以下的患者中，85%使用了依折麥布。這些發(fā)現(xiàn)再次證實了該藥與他汀聯(lián)用時的安全性。低LDL水平與癌癥、出血性卒中和非心血管死亡之間并無相關，,,2015

3、年發(fā)表的一項研究顯示，與藥物治療相似，基因變異導致的LDL-C下降與冠心病風險呈線性相關。更多的干預研究結(jié)果表明，LDL-C下降與冠心病風險呈線性相關，而非降脂藥物本身。 FOURIER試驗證實了PCSK9抑制劑Evolocumab在他汀治療的基礎上仍然能夠通過降低LDL-C水平來減少心血管事件風險。聯(lián)合降脂藥物治療研究給我們的啟迪是“,基因變異研究或藥物研究一致發(fā)現(xiàn)LDL-C低一些更好,,他汀類藥物和PCSK9抑制劑（

4、evolocumab）聯(lián)合應用將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高?；颊叩呐R床結(jié)局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究結(jié)果同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。研究結(jié)果驗證了美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會（AACE）推薦的CVD極高?；颊邞獙DL水平降至55 mg/dl以下的血脂建議。FOURIER研究共入選27564例已經(jīng)服用他汀藥物但LDL-C至少為70 mg/dL的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者

5、。研究人員將患者隨機分組，一組接受Evolocumab皮下注射，每兩周140 mg或每月420 mg，另一組接受安慰劑皮下注射。約隨訪5年。主要終點為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建；預設的關鍵二級終點為心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究結(jié)束時他汀治療組患者LDL-C水平無變化，他汀聯(lián)合evolocumab組患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降

6、幅59%）?；颊咦⑸鋏volocumab（140mg每隔一周或420mg每月一次）后22個月時復合終點事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脈血運重建及不穩(wěn)定心絞痛住院）風險降低15%；而治療組的次要終點（心梗、卒中或心血管死亡）風險降低20%。內(nèi)分泌科醫(yī)生的血脂控制啟示上述發(fā)現(xiàn)對于內(nèi)分泌科醫(yī)生具有重要啟示。因為FOURIER試驗有超過1/3的參與者（37%）患有糖尿病。治療組和對照組比例相似。先前的一些研究對他汀類藥物和新

7、發(fā)糖尿病之間的相關性表示擔心。但在本次研究中除了注射部位反應異常（evolocumab、安慰劑治療組分別為2.1%和1.6%），兩組在其他不良事件發(fā)生率上并無顯著差異，包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知事件。此研究或許能改變這種看法。研究人員強調(diào)，將血脂從70 mg/dL降至50 mg/dL可以接受，最新發(fā)現(xiàn)表明可能需要降至30 mg/dL以下。對于伴有糖尿病的患者仍可將他汀類藥物作為降脂治療的初始選擇而聯(lián)用evolocumab可能會進一步

8、獲益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，當選擇最大劑量他汀治療仍不可達到理想LDL水平時可選擇考慮加用evolocumab。對于無糖尿病或心血管疾病或其他危險因素的肥胖個體則不需要應用evolocumab，應把注意力放在體重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。醫(yī)脈通編譯自：LDL—How Low to Go In People With Diabetes?Endocrineweb.March 30, 2017.,LDL-

9、C降至50 mg/dL可獲益更多,薈萃分析發(fā)現(xiàn)LDL-C額外降低百分比與MACE事件之間存在連續(xù)的關系，直到LDL-C降至25 mg/dL。4874例（3182例用alirocumab，1174例用安慰劑，618例用依折麥布）高?；蛎鞔_動脈粥樣硬化性心血管疾病患者。隨訪6699人年，44.7%~52.6%的alirocumab組患者與6.5%的依折麥布組患者LDL-C降至50mg/dL(1.3)以下。 Circulatio

10、n：October 27, 2016,,1.8mmol=70mg 1.42mmol=55mg 1.3mmol=50mg 1.04mmol=40.1mg 0.91mmol=35mg 0.78mmol=30mg（出生時候）,,“Lower the LDL cholesterol to the level when you born” 2015 -9 葛均波,多項研究顯示，3-18歲青少年的LDL-C水平為80

11、-125 mg/dl，接近成人標準而遠遠高于新生兒。,,,,他汀類藥物和PCSK9抑制劑（evolocumab）聯(lián)合應用將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高?；颊叩呐R床結(jié)局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究結(jié)果同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。研究結(jié)果驗證了美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會（AACE）推薦的CVD極高?；颊邞獙DL水平降至55 mg/dl以下的血脂建議。FOURIER研究共入選2756

12、4例已經(jīng)服用他汀藥物但LDL-C至少為70 mg/dL的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者。研究人員將患者隨機分組，Evolocumab或安慰劑皮下注射。隨訪5年。主要終點為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建；預設的關鍵二級終點為心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合evolocumab組患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。復合終點事件（心梗、卒

13、中、心血管死亡、冠脈血運重建及不穩(wěn)定心絞痛住院）風險降低15%；次要終點（心梗、卒中或心血管死亡）風險降低20%。,,上述發(fā)現(xiàn)對于內(nèi)分泌科醫(yī)生具有重要啟示。因為FOURIER試驗有超過1/3的參與者（37%）患有糖尿病。治療組和對照組比例相似。先前的一些研究對他汀類藥物和新發(fā)糖尿病之間的相關性表示擔心。但在本次研究中除了注射部位反應異常（evolocumab、安慰劑治療組分別為2.1%和1.6%），兩組在其他不良事件發(fā)生率上并無顯著差異

14、，包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知事件。此研究或許能改變這種看法。研究人員強調(diào)，將血脂從70 mg/dL降至50 mg/dL可以接受，最新發(fā)現(xiàn)表明可能需要降至30 mg/dL以下。對于伴有糖尿病的患者仍可將他汀類藥物作為降脂治療的初始選擇而聯(lián)用evolocumab可能會進一步獲益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，當選擇最大劑量他汀治療仍不可達到理想LDL水平時可選擇考慮加用evolocumab。于無糖尿病或心血管疾病或其他危險因素的肥胖個

15、體則不需要應用evolocumab，應把注意力放在體重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。醫(yī)脈通編譯自：LDL—How Low to Go In People With Diabetes?Endocrineweb.March 30, 2017.,內(nèi)分泌科醫(yī)生的血脂控制啟示,LDL-C對動脈粥樣硬化發(fā)展的影響,?REVERSAL研究顯示，阿托伐他汀80mg/日降低LDL-C至79mg/dl，有效延緩斑塊進展。?ASTEROID研究顯示

16、，瑞舒伐他汀40mg/日降低LDL-C至60.8mg/dl，有效逆轉(zhuǎn)斑塊進展。?PRECISE-IVUS研究顯示，阿托伐他汀/依折麥布降低LDL-C至63.2mg/dl，有效逆轉(zhuǎn)斑塊進展。 降脂逆轉(zhuǎn)斑塊研究給我們的啟示是：應將LDL-C降至新生兒水平。LDL-C降至80mg/dl可阻止動脈粥樣硬化進展，LDL-C降至60-80mg/dl可逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展。,多項臨床研究證明，無論采用何種藥物強化降LDL-C治療至接近新生兒

17、水平均可有效降低心血管事件風險，且不增加不良事件,新生兒時期的LDL-C水平約為0mg/dl(0.78mmol/)，之后隨著年齡增長而總體呈現(xiàn)上升趨勢。?隨年齡增長而升高的LDL-C促進動脈粥樣硬化進展且逐漸加速?既往的研究表明，無論采用何種藥物治療，強化降低LDL-C至更低水平（53-80mg/dl）可延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的進展?,膽固醇假說理論改稱LDL原則（LDL Principle）,IMPROVE-IT試驗與CTT薈萃結(jié)果

18、完全一致，再次證實了膽固醇理論?；谠撗芯拷Y(jié)果，“膽固醇理論”升華為“膽固醇原則”。2015年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》同期發(fā)表的評論文章中建議將“膽固醇理論”升華為“膽固醇原則”， 無論降脂藥物的類型、劑量，甚至是否復方聯(lián)用，降低LDL-C的水平才是關鍵，從而奠定強化降低LDL-C策略預防冠心病的主導地位。絕對LDL-C與心血管風險之間存在劑量依賴性的對數(shù)線關系，而且這一關系不依賴于其他的心血管風險因素，這已經(jīng)得到了眾多

19、證據(jù)的支持。該共識文件同步發(fā)表于《歐洲心臟雜志》，其依據(jù)是200余項前瞻性流行病學、遺傳學和孟德爾隨機研究和隨機臨床試驗，受試者數(shù)量達到200余萬例，隨訪時間也達到了2000萬人年。,,很多時候LDL-C升高是家族性高膽固醇血癥患者中唯一導致動脈粥樣硬化性心血管疾病加速發(fā)展的風險因素。研究者已經(jīng)識別了與冠心病及死亡風險增加相關的LDL-C負擔臨界值。例如，血漿LDL-C>10 mmol/L（>400 mg/dL）的純合子家

20、族性高膽固醇血癥兒童將在10~15歲時達到臨界值，基線LDL-C較低的雜合子家族性高膽固醇血癥患者將在35歲時達到這一臨界值，無家族性高膽固醇血癥者將在60歲時達到這一臨界值。值得慶幸的是，降脂治療的獲益是顯而易見的，治療能夠使家族性高膽固醇血癥患者存活的更加健康，壽命也有延長。30多項隨機試驗（多為他汀治療試驗）一致證實LDL-C降低能夠減少心血管事件的風險，這一獲益與LDL-C水平的絕對降低成比例。他們還指出，所有降低LDL-C的

21、治療都是通過LDL受體通路來調(diào)節(jié)LDL受體水平，以此增加LDL清除率，包括依折麥布和最新的PCSK9抑制劑。我們無需再質(zhì)疑LDL-C假說的可信性?，F(xiàn)有三種可以降低LDL-C的方式，即他汀、依折麥布和PCSK9抑制劑，其降脂的方式也再次證實了這是一種因果效應。,極高?；颊週DL-C目標值的推薦趨向更加積極?！癓DL-C低一些更好”,各類指南積極推薦降膽固醇藥物聯(lián)合治療：,2016歐洲新指南擴大了極高危人群的范疇,歐洲新指南擴大了極高危人

22、群的范疇，將短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）以及冠狀動脈造影或超聲發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊者列為極高危人群 對極高危患者，如基線LDL-C 水平在1.8~3.5 mmol/L，仍要求LDL-C 降低≥ 50%；對高?；颊?，如果基線LDL-C 水平在2.6~5.2 mmol/L，也要求LDL-C 降低≥ 50%,,臨床或影像學明確的心血管疾病，包括陳舊性心肌梗死，急性冠狀動脈綜合征 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，冠狀動脈旁路移植術等血運重建術、腦卒中及短

23、暫性腦缺血發(fā)作，外周動脈疾病，其他影像證實存在發(fā)生心血管事件的強烈傾向( 如冠狀動脈造影或頸動脈超聲發(fā)現(xiàn)明顯斑塊) ; 糖尿病合并靶器官損傷，如蛋白尿，或伴有吸煙、高血壓、血脂異常等重要危險因素; 嚴重慢性腎臟疾病GFＲ ＜ 30 mL·min － 1·1. 73m － 2 ) ］; 10 年致命性心血管疾病風險≥10%。,極高危風險,2016 ACC非他汀類藥物治療共識,（1）回歸降膽固醇治療“目標值”：推薦根據(jù)患

24、者對他汀的治療反應設置閾值或特定的LDL-C水平作為下一步臨床決策的思考；（2）再次說明亞裔、女性、老年等人群應用高強度他汀的肌肉相關不良事件風險增加，不適用于高強度他汀；（3）依折麥布聯(lián)合他汀治療適用于四大類降膽固醇治療獲益人群：如患者對最大耐受劑量他汀不能達到預期反應（如ASCVD患者治療后LDL-C降幅＜50%或者LDL-C≥70mg/dL），一線推薦他汀基礎上聯(lián)合依折麥布。,2016 ACC非他汀類藥物治療共識推薦意見,,2

25、016中國血脂指南對不同危險分層人群設置了不同的LDL-C控制目標值,LDL-C基線值較高不能達標者，LDL-C至少降低50%（IIa，B），極高?；颊週DL-C基線在目標值以內(nèi)者，LDL-C仍應降低30%左右（I，A）。指南推薦綜合考慮安全性和療效，推薦依據(jù)患者基線血脂水平起始應用中等強度他汀。若患者膽固醇水平不達標，與其他調(diào)脂藥物（如依折麥布）聯(lián)合應用，可獲得安全有效的調(diào)脂效果（I，B）,,,,,,,,,,,,安全問題,肝功能異常[

26、74，75]：主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率約0.5%~3.0%，呈劑量依賴性。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase，ALT）和（或）天（門）冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高達正常值上限3 倍以上及合并總膽紅素升高患者，應減量或停藥。對于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3 倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復正常。失